김지현 교수, 허지원 박사 등 “대장암 예후를 예측할 수 있는 장내 미생물 바이오마커 개발”

대변에 존재하는 장내 미생물을 이용해 대장암의 예후를 예측할 수 있다는 사실이 국내 연구진에 의해 최초 규명됐다. 

생명시스템대학 시스템생물학과 김지현 교수와 허지원 박사는 서울대 박지원 교수 등과의 공동연구를 통해 대장암 수술 전 환자의 분변에서 수술 후 예후를 예측할 수 있는 장내 미생물들을 찾아내고 이들을 조합한 바이오마커를 개발했다. 연구 성과는 스프링거 네이처(Springer Nature)의 바이오메드 센트럴(BioMed Central, BMC)에서 출판하는 마이크로바이옴 분야 최고 전문 학술지 ‘마이크로바이옴(Microbiome, 2021년 IF=16.837)’에 11월 28일 게재됐으며, 관련 특허도 출원했다.

대장암은 전 세계에서 세 번째로 많이 발생하고 두 번째로 사망률이 높은 암이며, 대장절제술 이후 암이 재발하거나 진행하는 경우가 많아 예후를 미리 예측하는 것이 매우 중요하다. 하지만 현재까지 비침습적으로 대장암의 예후를 예측할 수 있는 미생물 바이오마커 스크리닝은 성공적이지 못했다.

이에 연구진은 대장암 환자 333명의 장내 마이크로바이옴에서 종양절제 후 예후를 예측할 수 있는 균주들을 탐색했다. 기존 연구들은 대부분 한두 개의 병원성 미생물만을 표적해 예후를 분석했으나, 이번 연구에서는 차세대 시퀀싱과 생물정보학 기술을 활용해 광범위한 스크리닝을 진행했다. 대장암 환자에 대한 원발성 종양절제술 전 2주 이내의 대변 샘플을 수집해 차세대 유전자 시퀀싱을 수행하고, 수술 후 대장암 진행 및 감소 여부를 각각 약 3년가량 추적 관찰했다.

인간의 장내 미생물 군집은 프레보텔라(Prevotella) 형과 박테로이데스(Bacteroides) 형 등 두어 타입으로 구분되는데, 이 중 하나의 대표 미생물인 프레보텔라가 많을수록 대장암의 예후가 좋아진다는 사실을 발견했다.

특히 프레보텔라는 채식을 주로 하는 동양권에서 많이 발견되는 미생물로서 이번 연구 결과는 채식과 대장암 예후의 긍정적인 관련성을 뒷받침하는 과학적 증거가 될 수 있다. 반면 대표적인 병원성 미생물인 푸조박테리움(Fusobacterium nucleatum)과 더불어 3종의 새로운 미생물(Alistipes sp., Dialister invisus, Pyramidobacter piscolens)이 존재하는 경우 대장암 예후가 현저히 나빠짐을 확인했다. 

연구진은 발견한 5종의 대장암 예후와 연관성이 있는 장내 미생물을 조합해 대장암 예후 예측 능력이 개선된 새로운 미생물 기반의 바이오마커를 개발했다.

이 미생물 기반 바이오마커는 기존에 활용되는 여러 임상 지표들과 비교했을 때 훨씬 더 우수한 예측력을 보였다. 특히 가장 대표적인 대장암 예후 인자인 암 병기에 장내 미생물 바이오마커를 추가했을 때, 예후 예측력이 뚜렷하게 향상되는 것이 확인됐다.

추가적으로 연구진은 참조 미생물 유전체에 기반해 장내 미생물 대사 체계를 추론하는 분석을 진행했고, 미생물에 의한 비타민 B1 생성이 대장암 예후를 개선할 수 있으며, 장내 세포사멸 면역세포(CD8+ T세포)의 숫자와 높은 양의 상관관계를 보인다는 것을 발견했다.

김지현 교수는 “대장암 예후에 활용될 수 있는 장내 미생물 및 이 미생물들의 대사에 대한 추가 연구를 통해 미생물을 이용한 대장암 예후 개선과 재발 방지의 가능성이 열렸다.”고 말했으며, 허지원 박사는 “이번 연구결과의 후속으로 식이와 장내 미생물 대사가 대장암 예후에 미치는 영향과 이들의 관계를 규명하는 연구를 추진할 것”이라고 전했다.

이번 연구는 한국암연구재단과 한국연구재단(바이오‧의료기술개발사업, 다부처 국가생명연구자원 선진화사업) 및 연세 시그니처 연구클러스터사업의 지원으로 수행됐다.

논문정보

● 논문제목: Enterotypical Prevotella and three novel bacterial biomarkers in preoperative stool predict clinical outcome of colorectal cancer 

● 논문주소: https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-022-01388-8

● 관련 영상: https://youtu.be/pIrXB2CvXcA