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- 권호정 교수팀, 소아 뇌 퇴행성 질환(NPC1) 치료제 발굴 및 기전 규명
- 권호정 교수팀, 소아 뇌 퇴행성 질환(NPC1) 치료제 발굴 및 기전 규명 서울대 강경선 교수팀과 협력 연구로 NPC1 질환 치료제 발굴 및 기전 규명 HDAC 저해제 처리에 따른 SNAP25 증가에 의한 오토파지 활성 및 NPC1 질병 행동장애 완화 [사진. (왼쪽부터) 권호정 교수, 강경선 교수, 정유주 연구원, 이승은 연구원] 생명시스템대학 생명공학과 권호정 교수 연구진은 서울대 강경선 교수 연구진과 협력 연구를 통해 소아 뇌 퇴행성 질환 C1형 니만-피크(Niemann-Pick type C1; NPC1)에 대한 치료 후보 화합물로 히스톤 디아세틸라제(Histone Deacetylase: HDAC) 저해제인 SAHA와 HNHA를 제시하고, 두 화합물의 NPC1 질환 개선 활성의 새로운 표적 단백질 동정 및 기전을 제시했다. NPC1 질병은 소아 뇌 퇴행성 질환으로 콜레스테롤 수송 단백질인 NPC1 유전자의 돌연변이에 의해 발병하며, 많은 양의 콜레스테롤과 지질이 리소좀 내 축적돼 신생아기, 10대 또는 성인기에 나타나는 희귀 난치성 질환이다. NPC1 질병의 또 다른 대표적 증상으로 SNARE 복합체 이상으로 인해 발생하는 오토파지 기능 저하 및 뉴런 세포로의 분화 기능 저하가 알려져 있다. 현재까지 NPC1 질병에 대한 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 약물 및 치료법이 제시돼 있지 않으며, HDAC 저해제인 SAHA와 다른 HDAC 저해제들이 NPC1 질병 치료제로서 제시됐지만 자세한 작용 기전은 규명되지 않았다. 공동 연구진은 세포 내 콜레스테롤만을 특이적으로 염색하는 형광 면역 염색방법을 이용한 세포 기반 스크리닝을 활용해 HDAC 저해제인 SAHA 및 HNHA를 선별했으며, 차세대 염기 서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing) 방법으로 SNAP25가 두 HDAC 저해제에 의해 공통적으로 증가하는 것을 발견했다. 또한 증가한 SNAP25가 NPC1 질병에서 결핍돼 있는 STX17-SNAP29-Vamp8 복합체의 기능을 대체할 수 있는 STX17-SNAP25-Vamp8 복합체를 새로이 형성해 오토파지 순환을 정상화시켜 NPC1 질환 현상을 완화시킨다는 결과를 도출했다. 그뿐만 아니라 HDAC 저해제에 의해 증가한 SNAP25가 뉴런 세포로의 분화를 촉진시킴을 확인함으로써 NPC1 질병에서 SNAP25의 기능을 최초로 규명했다. 해당 연구 결과는 NPC1 질병뿐 아니라 다른 뇌 퇴행성 질환 치료 및 SNAP25 관련 상기 제시한 기전을 조절할 수 있는 약물 개발연구에 활용할 수 있을 것으로 기대된다. [그림. C형 니만-피크 질환(NPC1) 모델에서 HDAC 저해제 SAHA, HNHA의 SNAP25를 통한 오토파지 순환 정상화 및 뉴런 분화 촉진 효능 기전 모식도] 이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업, 서울대 수의과대학 BK21 FOUR 미래수의학선도교육연구단의 지원으로 수행됐으며, 4월 12일 SCI 국제 학술지 ‘Clinical and Translational Medicine(IF 11.492)’에 게재됐다. 본 학술지는 와일리(Wiley)지가 발행하는 국제 학술지로 분야 Q1의 최우수 학술지이다. 논문정보 ● 논문제목: Upregulation of SNAP25 by HDAC inhibition ameliorates Niemann-Pick Type C disease phenotypes via autophagy induction ● 저자: 권호정 교수(교신저자, 연세대), 강경선 교수(교신저자, 서울대), 정유주(제1저자, 연세대), 이승은(제1저자, 서울대), 조성민(공저자, 연세대), 강인성(공저자, 서울대) ● 논문주소: https://doi.org/10.1002/ctm2.776 용어설명 ● Histone deacetylase (HDAC) 저해제: Histone deacetylase를 저해하는 화합물. 기분 안정제 및 항간질제로 사용돼 왔으며, 최근 암이나 염증성 질환의 치료제로서 많이 연구되고 있다. HDAC 저해제인 SAHA (Vorinostat)는 림프종(2006년), 백혈병(2007년) 치료제로 FDA 승인을 받은 화합물이다. ● 오토파지(Autophagy): 세포 내 구성요소의 파괴와 재활용에 질서를 제공하는 세포 구성 성분을 자연적으로 분해하는 파괴 기전. 세포 내 영양분이 부족하거나 외부에서 미생물이 침입했을 때와 같은 스트레스 상황에서 세포 스스로 생존을 위해 내부 단백질을 재활용해 항상성을 유지하는 자가 방어 기전. ● Synaptosomal-Associated Protein 25 (SNAP25): 신경 세포의 신경 전달 물질(Neurotransmitter) 방출에 사용되는 SNARE 단백질의 하나로 생체막 융합 현상에 관여한다. ● Niemann-Pick Type C1 (NPC1): 상염색체 열성 유전병(Autosomal recessive disease)이며, 뇌 퇴행성 및 간비대 증상을 동반하는 희귀질환 중 하나로 ‘소아성 알츠하이머’로 알려져 있다. 콜레스테롤 수송에 관여하는 NPC1과 NPC2 단백질의 돌연변이로 인해 리소좀 내부에 콜레스테롤 및 다양한 지질이 비정상적으로 축적돼 발병하는 질환이다.
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- 최강열 교수팀, 조직재생 윈트신호전달계 활성제어 혁신형 대사질환 치료제 개발
- 최강열 교수팀, 조직재생 윈트신호전달계 활성제어 혁신형 대사질환 치료제 개발 혁신 타겟 CXXC5 제어 장기지속형 당뇨병-대사질환 치료제 [사진. 최강열 교수(왼쪽), 서설화 박사] 생명시스템대학 생명공학과 최강열 교수 연구팀은 대사질환의 근본 원인이 되는 단백질을 발굴하고, 이를 제어하는 대사 관련 조직의 재생을 촉진해 장기적으로 혈당조절을 가능하게 하는 저분자화합물을 개발했다. 개발된 물질은 혁신신약(first-in-class) 후보 약물로서 질환에서 손상된 조직 재생을 통해 대사질환들을 전반적으로 개선하기 때문에, 당뇨병은 물론 비만, 비알콜성지방간염(NASH) 등 타 대사질환에 대한 치료제 개발로도 이어질 수 있을 것으로 기대된다. 연구팀은 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)의 음성되먹임인자(negative feedback regulator)로 작동하는 CXXC5 단백질이 이들 대사질환 환자 조직과 질병을 유도한 모델 생쥐의 대사 관련 조직에서 증가돼 있음을 확인했으며, 비정상적으로 증가된 CXXC5 단백질이 윈트신호전달계의 상위단계에서 작용하는 디셰벌드(Dishevelled; Dvl) 단백질에 결합해 윈트신호활성을 저해해 대사질환을 일으킨다는 것을 밝혔다. 이를 바탕으로 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합을 억제하는 저분자화합물 ‘KY19334’를 개발했고, 이 물질은 CXXC5의 기능을 억제해 환자 조직에서 저하된 윈트신호전달계 활성을 회복하고, 이를 통해 잠재된 줄기세포가 활성화돼 재생성 치료 효과를 나타냄을 밝혔다. ‘KY19334’를 경구투여했을 때, 고지방식이에 의해 유도된 비만과 각종 대사질환 지표들이 개선됐다. 특히 고지방식이와 유전자 변이에 의해 유도된 당뇨 마우스에서 현재 당뇨병 치료제로 사용되고 있는 시타글립틴(Sitagliptin; 대표 제품명 자누비아)이나 메트포르민(Metformin)과는 다르게 장기적인 혈당조절 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다. ‘KY19334’에 의한 지속적인 혈당조절 효과와 각종 대사질환 인자들의 개선 효과는 질환으로 인해 손상된 조직을 신생된 줄기세포에 의해 대체하는 리모델링에 의해 일어남을 밝혔다. 현재 사용되고 있는 당뇨병 치료제들은 장기적인 효과에는 제한이 있어 주기적으로 평생 복용해야 하는 어려움이 있다. 혁신 타깃 CXXC5-Dvl 단백질 결합을 억제해 윈트신호활성을 회복시키는 ‘KY19334’는 반복 투여 시 장기적인 치료에 가까운 혈당조절 효과를 나타내 근본적인 치료제로 개발될 것으로 기대된다. 또한 당뇨병은 물론 윈트신호전달계 활성억제가 문제시되는 비만, NASH 등의 대사질환에 치료제로 개발될 수 있을 것이다. 이 연구는 임상 및 중개의학(Clinical and Translational Medicine, IF 11.495)에 2022년 4월 게재됐으며(제1저자 서설화 박사), 현재 우리 대학교 교원창업기업인 ‘씨케이리제온((구)씨케이바이오텍)’을 통해 전임상 연구가 마무리됐고, CMC-포뮬레이션 개발이 진행돼 현재 임상시험을 앞두고 있다. [그림. 저분자화합물 KY19334의 CXXC5 기능을 억제해 윈트신호전달계 회복을 통한 대사질환 치료 작용 기작 모식도] 논문정보 ● 논문제목: Inhibition of CXXC5 function reverses obesity-related metabolic diseases ● 논문주소: https://doi.org/10.1002/ctm2.742 용어설명 ● 윈트신호전달계: 세포내에서 다양한 생리/병리현상 특히 조직 재생에 관여하는 중요한 신호전달계로 난치성 질환 치료제 개발의 주요 타겟임. ● 신호전달계: 세포가 세포 내/외의 신호(환경)에 반응해 자신에게 가장 유리한 형태로 생리/기능을 수행하는 일련의 과정을 말하며, 이를 통해 핵 속의 유전자발현을 조절한다. 주로 단백질이나 저분자물질이 신호전달 매개체로 역할을 함. ● CXXC5 : 연구팀이 지속적인 연구를 통해 새롭게 규명한 아연집게 단백질로 윈트신호전달 조절과 전사인자로의 이중역할을 수행함. ● 디셰벌드(Dishevelled): 윈트신호전달계에서 세포 밖의 신호를 세포 안으로 매개해 전달계의 활성화에 중요한 역할을 하는 단백질.
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- 조만호 교수팀, 금속-반도체 계면에서 이상적인 접촉 특성 구현
- 조만호 교수팀, 금속-반도체 계면에서 이상적인 접촉 특성 구현 이차원 반도체 소자 실용화 난제 ‘페르미 준위 고정 현상’ 해결 ‘네이처 일렉트로닉스(Nature electronics, IF 33.686)’誌 게재 [사진 1. (왼쪽부터) 조만호 교수(공동교신저자), 삼성전자 종합기술원 이은하 전문연구원(공동교신저자), 권기현 박사과정 학생(단독 제1저자)] 이과대학 물리학과 조만호 교수는 삼성전자 종합기술원 이은하 전문연구원 연구진과 공동연구를 통해 금속-반도체 접합에서 2차원 반도체 물질과 이상적인 접촉을 형성하는 방법을 고안해, 반도체-금속 접촉저항 문제뿐 아니라 반도체-금속 접합의 난제였던 ‘페르미 준위 고정 현상(Fermi-level pinning)’을 이상적으로 해결하는 데 성공했다. 금속-반도체 접합 특성은 반도체 소자의 전자 공급 및 전자기장에 의한 조절에서 절대적인 특성을 좌우하는 매우 중요한 특성으로, 반도체-금속 계면에서 피할 수 없이 나타나는 결함의 형성으로 인해 반도체 소자 특성을 제한하는 근원적인 문제를 갖고 있다. 이를 해결하기 위한 많은 연구가 진행됐지만 결함의 원인을 규명하지 못했으며 궁극적인 해결 방법도 찾지 못했다. 연구진은 3차원 반도체와 달리 2차원 반도체는 표면의 반데르발스 결합(van der Waals bonding)을 형성하는 특성으로 인해 금속과 화학적 결합을 억제할 수 있으므로 결함 형성을 최소화할 수 있다는 점을 이용했다. 계면에 화학적 결합이 없으면서도 금속과 접촉 시 금속 원자들의 충돌을 완화할 수 있는 완충층을 새롭게 고안해 냈으며, 금속층 형성 후 간단하게 완충층을 제거할 수 있는 방법을 확보해 이상적인 금속-반도체 계면 형성에 성공할 수 있었다. 이렇게 형성된 계면은 이상적인 반데르발스 결합 특성의 간격을 유지하는 것을 고분해능 주사투과전자현미경을 이용해 원자 수준에서 확인하고, 이를 이용할 경우 다양한 반데르발스 표면 특성을 갖는 2차원 반도체의 n형 및 p형 소자 개발이 금속 접촉 특성만으로 조절 가능함을 확인했다. 또한, 2차원 반도체뿐만 아니라 위상절연체와 같은 반데르발스 표면을 갖는 모든 물질과 이상적인 계면을 형성하는 것이 가능하므로 현재까지 관찰되지 않은 물리적 현상들을 새롭게 얻을 수 있을 것으로 기대되고 있다. [사진 2. WSe2와 Au 간 이상적인 반데르발스(vdW) 금속 접합과 그렇지 않은 접합의 투과전자현미경] 이에 더해, 접촉저항 및 페르미 준위 고정 현상의 원인이 계면 결함에 의존한다는 기존 보고와는 달리, 2차원 반도체와 금속 사이의 계면 거리에 절대적으로 의존함을 실험적으로 확인하고 이러한 원인을 이론적으로 규명했다. 조만호 교수는 “반도체-금속 간 계면 접촉저항의 원인이 일반적으로 알려진 것과 매우 다르게 발현된다는 것을 확인했고, 이로부터 반도체-금속 간 저항 특성을 해결해 2차원 반도체를 실제 소자에 응용할 수 있는 가능성을 높일 수 있었다.”며 “다양한 금속과 2차원 반도체에 적용할 수 있을 뿐 아니라, 3차원 소자에도 그 응용을 고려할 수 있다는 점에서 향후 반도체 소자의 성능 향상에 널리 활용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 말했다. 본 연구결과는 세계적인 전자소재·소자 분야 최고 학술지 ‘네이처 일렉트로닉스(Nature electronics, IF 33.686)’에 4월 22일 게재됐다. 권기현(단독 제1저자, 연세대), 최윤호(연세대, 현 삼성전자), 이향숙(삼성전자 종합기술원), 김현식(연세대), 정재훈(연세대), 정광식(동국대), 백민(연세대, 현 삼성전자), 권회돈(연세대), 안재민(삼성전자 종합기술원), 이은하(공동교신저자, 삼성전자 종합기술원), 조만호(공동교신저자, 연세대)가 저자로 참여했다. 본 연구는 한국연구재단 나노 및 소재기술 개발 사업, 연세대-삼성전자 산학 및 한국연구재단 SRC 지원을 통해 이뤄졌다. 논문정보 ● 논문제목: Interaction- and defect-free van der Waals contacts between metals and two-dimensional semiconductors ● 논문주소: https://www.nature.com/articles/s41928-022-00746-6
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- 2022-1학기 대학원 동창회 장학금 수여
- 2022-1학기 대학원 동창회 장학금 수여 박사과정 학생 2명에게 각 500만 원 전달 대학원 동창회는 3월 30일(수) 오후 5시 스팀슨관 대학원장실에서 2022-1학기 장학금 수여식을 개최했다. 장학금 수여식에는 홍복기 대학원 동창회장(법학과 명예교수, 前부총장), 박승한 연구부총장 겸 대학원장을 비롯해 여러 내외빈이 참석했다. 이번 2022-1학기에는 김건우 학생(체육학과 박사과정 6학기), 이송민 학생(약학과 박사과정 3학기) 2명이 각 500만 원의 장학금을 받았다. 한편, 대학원 동창회는 1967년 설립돼 1971년부터 매 학기 대학원 학생들에게 장학금을 지급해 왔으며, 동문들의 기부 및 졸업생들의 동창회비를 재원으로 운영하고 있다.
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- 이상영 교수팀, 기존 대비 3배 이상 전극용량이 증가한 고분자 전고체 리튬전지 개발
- 이상영 교수팀, 기존 대비 3배 이상 전극 용량이 증가한 고분자 전고체 리튬전지 개발 고분자 전해질이 도입된 후막 전극에 의해 전기차 주행거리 향상 기여 [(왼쪽부터) 이상영 교수, 김중휘 제1저자, 김주명 제1저자] 공과대학 화공생명공학과 이상영 교수 연구팀은 고분자 전해질이 도입된 후막 전극을 이용해 기존 대비 3배 이상 전극 용량이 증가한 고분자 전고체 리튬전지를 개발했다. 이번 연구는 전기차 주행거리 증대 및 안전성 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대되며, 전 세계적으로 높은 관심을 받고 있는 전고체 전지의 상업화를 위한 경제성이 확보된 새로운 개념을 학술적으로 제시했다는 점에서 의의가 있다. 전자기기 성능의 급속한 발전에 따라, 이를 구동하기 위한 고성능 이차전지 개발의 필요성이 증대되고 있다. 대표적으로, 전기자동차의 폭발적인 수요 확대로 고에너지 밀도 전지의 확보가 절실한 상황이다. 최근 에너지 밀도가 높은 새로운 전극 활물질에 대한 연구가 활발히 수행되고 있지만, 이러한 신규 전극 활물질을 실제 이차전지에 적용하기 위해서는 많은 시간과 노력이 필요하다. 기존 전극 활물질을 그대로 사용하면서 비교적 쉽게 전지의 에너지 밀도를 높이는 방법은 전극의 활물질 코팅층 두께를 증가시키는 것이다. 예를 들어, 25 um 두께의 기존 전극 8장을 200 um 두께의 후막 전극 1장으로 교체할 경우, 전지의 무게와 부피를 30% 이상 감소시킬 수 있으며 이를 통해 전지 에너지 밀도 향상을 도모할 수 있다. 그러나 후막 전극의 상업적 적용은 두 가지 이유로 많은 어려움을 겪고 있다. 첫째로, 기존 전극 제조 공정에서는 전극 건조 과정 도중 물리적 균열이 발생하는 문제로 인해 전극의 후막화가 쉽지 않다. 둘째로, 후막 전극에서는 전자 및 이온의 이동이 어려워 전기화학적 특성이 크게 저하된다. 이에 대한 해결책으로 새로운 전극 구조 도입 등 다양한 시도가 보고되고 있지만, 복잡하고 값비싼 제조 공정이 요구되며 이로 인해 오히려 후막 전극의 상업화 가능성을 감소시키는 문제가 있다. 이러한 기존 기술의 한계를 극복하기 위한 차별화된 시도로, 이상영 교수 연구팀은 기존의 공정 용매 대신 가교 반응 기반 고분자 전해질을 전극 슬러리에 도입했다. 이를 통해 기존 전극 제조 공정을 그대로 사용하면서 가교 고분자 전해질이 포함된 후막 전극을 제조할 수 있었다. 본 연구의 고분자 전해질이 도입된 후막 전극은 기존 전극 제조 공정에서 물리적 균열 문제를 발생시켰던 전극 건조 단계가 필요 없게 돼, 300 um 이상의 높은 두께를 확보할 수 있었다. 또한, 전극 구성 성분들을 균일하게 분포시킴으로써 원활한 이온 및 전자 전달이 가능했다. 이를 통해 기존 상용 전극 용량 대비 3배 이상 높은 12 ㎃h/㎠ 수준의 고용량이 확보된 후막 전극을 제조할 수 있었으며, 최종적으로 이러한 고분자 전해질 기반 후막 전극을 이용해 파우치 형태의 고에너지 밀도 전지를 구현함으로써 전고체 전지의 실질적 상업화 가능성을 선보였다. 이상영 교수는 “이번 연구는 기존 리튬이온전지 제조 공정과 쉽게 접목 가능한 고분자 전해질 및 이에 기반한 후막 전극을 개발한 것으로, 이를 통해 상업화에 보다 근접한 수준의 전고체 전지 구현 가능성을 제시했다.”며, “현재 교내 교원창업기업과 상업화를 위한 관련 후속 기술을 공동 개발 중이며, 향후 1~2년 내에 전기자동차용 고분자 전고체 전지 시제품을 선보일 수 있을 것으로 기대된다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 이 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업의 지원으로 수행됐으며, 국제 학술 권위지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 5월 9일 게재됐다. 논문정보 ● 논문제목: Redox-homogeneous, gel electrolyte-embedded high-mass-loading cathodes for high-energy lithium metal batteries ● 논문주소: https://www.nature.com/articles/s41467-022-30112-1
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